ABSORCION DE FARMACOS

TEMA 2: TRANSPORTE A TRAVES DE MBS.. ABSORCION DE FARMACOS Y VIAS DE ADMINISTRACION.

Todos los medicamentos tienen unas características comunes, es lo que se denomina proceso L.A.D.M.E.: L= Liberación

A= Absorción

D= Distribución

M= Metabolismo

E= Excreción

Cuando se introduce un fármaco en el organismo debe superar numerosas barreras biológicas antes de llegar al receptor. Ello depende de la vía de administración.

Para que un fármaco pueda ejercer su acción debe alcanzar una concentración crítica en la biofase, entendiendo por tal el medio en el cual un fármaco está en posición de interactuar con sus receptores para realizar su efecto biológico sin que intervengan barreras de difusión.

Para alcanzar esta concentración crítica en la biofase es preciso que el fármaco pueda:

-- penetrar en el organismo a favor de los procesos de absorción.

-- llegar al plasma y, por medio de él, distribuirse por los tejidos a favor de los procesos de distribución.

-- pero el fármaco, tan pronto como penetra en el organismo, está sometido a los procesos de eliminación que comprenden dos subtipos de mecanismos: excreción por las vías naturales (orina, bilis, saliva, etc..) y metabolismo o biotransformación enzimática.

En la práctica va a ser imposible medir la concentración del fármaco en biofase, ya que es un espacio virtual, por lo que se mide la concentración plasmática del fármaco. (Existe relación directa entre concentración plasmática y concentración en biofase del fármaco).

La concentración plasmática no es constante, sufre variaciones. Depende de mecanismos farmacocinéticos.

Curva de niveles plasmáticos: describe las variaciones sufridas por la concentración de un fármaco en el plasma, desde su administración hasta su desaparición del organismo.

Tras la administración oral, su concentración en el plasma aumenta inicialmente, alcanza un máximo y luego desciende: al principio predomina la velocidad de absorción sobre la distribución y la eliminación y, por ello, la curva de niveles plasmáticos asciende; cuando la intensidad de la eliminación supera a la de absorción, la curva desciende.

En esta curva de niveles plasmáticos se aprecian varios parámetros importantes:

-- Concentración mínima eficaz o terapéutica (CME): aquella a partir de la cual se inicia el efecto farmacológico.

-- Concentración mínima tóxica (CMT): aquella a partir de la cual se inicia un efecto tóxico.

-- Período de latencia (PL): tiempo que transcurre desde el momento de administración hasta que se inicia el efecto farmacológico.

-- Intensidad del efecto (IE): suele guardar relación con la concentración alcanzada por el fármaco en el plasma. Depende, por tanto, de la altura de la curva; a mayor altura, mayor efecto.

-- Duración de la acción o efecto (TE): tiempo transcurrido entre el momento en que se alcanza la CME y el momento en que desciende por debajo de dicha concentración.

Transporte de fármacos a través de las membranas celulares:

Cualquier desplazamiento de una molécula farmacológica dentro del organismo exige su paso a través de las membranas biológicas. Esto influye tanto en los mecanismos de absorción como en los de distribución o eliminación.

Existen dos mecanismos:

(A) a través de hendiduras intercelulares: Filtración

(B) a través de membranas celulares

Para atravesar la pared de los capilares (endotelio) los fármacos utilizan la filtración. La filtración depende de:

-- peso molecular del fármaco: a mayor Pm, más díficil es pasar.

-- gradiente de concentración: el fármaco pasa de donde hay más concentración a donde hay menos.

-- distancia entre células.

-- presiones a un lado y otro de la pared: presión hidrostática, que hace que el fármaco entre, y presión osmótica, que hace que se quede.

Existen diferentes mecanismos de transporte a través de mbs. celulares, dependiendo si se trata de moléculas grandes o pequeñas. Las moléculas de gran tamaño atraviesan la mb. por procesos de pinocitosis y exocitosis. Las de pequeño tamaño bien en contra o a favor del gradiente:

- contra gradiente: se realiza con consumo de energía y gracias a una proteina transportadora. Es el transporte activo.

- a favor: sin gasto de energía y con ayuda de una proteina transpor-

tadora. Es la difusión facilitada.

no se requiere la ayuda de ninguna proteina y puede ha-

cerse por canales o a través de mb.. Es la difusión pasiva.

El transporte a través de mbs. celulares depende de:

-- Pm del fármaco.

-- gradiente de concentración.

-- liposolubilidad: que sea soluble en las grasas. Cuanto más liposoluble más rápidamente atravesará la membrana.

-- grado de ionización: pasan las sustancias no ionizadas. Depende del carácter del fármaco (si es ácido o básico) y del pH del medio. Las moléculas ioinizadas, por pequeñas que sean, no atraviesan la barrera lipídica.

Un fármaco ácido en un medio ácido estará "no ionizado"

Un fármaco ácido en un medio básico estará "ionizado"

Un fármaco básico en un medio básico estará "no ionizado"

Absorción de fármacos:

El proceso de absorción comprende la penetración de los fármacos en el organismo a partir del sitio inicial de administración, los mecanismos de transporte, las características de cada vía de administración, los factores que condicionan la absorción por cada vía y las circunstancias que pueden alterar esta absorción.

Biodisponibilidad: cantidad de fármaco que llega en forma activa a la circulación.

Cuantífica o fracción de absorción: número que relaciona las concentraciones plasmáticas de la administración extravascular y la intravascular.

 

La cantidad de fracción absorbida (CA) va a ser igual a la dosis por la fracción de absorción (F).

La fracción de absorción depende de:

-- características físico-químicas del fármaco: liposolubilidad, grado de ionización, Pm,..

-- características del preparado farmacéutico: forma de administración (píldora, gel, solución,..).

-- vías de administración.

-- factores fisiológicos: edad (en niños y ancianos la absorción disminuye).

-- factores patológicos: enfermedades que afectan a la absorción de fármacos.

-- factores yatrógenos: interferencia que puede existir entre un medicamento y la absorción de otro.

Velocidad de absorción: cantidad de fármaco que se absorbe por unidad de tiempo.

Vida media de absorción: tiempo que tarda en reducirse a la mitad, la cantidad de fármaco disponible para absorberse.

Cuanto mayor sea la vida media de absorción, menor será la velocidad de absorción.

Vías de administración:

(A) Vía oral: es la vía fisiológica, la más común, cómoda y barata. El sujeto está consciente. Ha de producirse de forma voluntaria. No se puede producir cuando existen vómitos. El fármaco no puede ser irritante para la mucosa digestiva. El fármaco se va a absorber bien si es ácido en el estómago y si es básico en el intestino delgado. Normalmente pasan por difusión pasiva.

Otros factores que influyen en la absorción del fármaco pueden ser:

- los alimentos, que disminuyen la absorción del fármaco.

- la resistencia del fármaco al pH del estómago. Si las moléculas del fármaco se destruyen se administra por otra vía o se recubre con una cubierta entérica.

- "primer paso hepático": el fármaco en el tubo digestivo antes de pasar a la circulación sistémica. Las venas del tubo digestivo llegan al hígado por vena porta, metabolizándose allí ciertas sustancias en determinadas proporciones, pasando después a la circulación sistémica. Algunas sufren una metabolización importante.

Toda sustancia absorbida en el tubo digestivo, antes de pasar a la circulación sistémica, pasa por el sistema porta (hígado); puede ocurrir que pase y ya está, que sufran una pequeña metabolización o una gran metabolización. Esta gran metabolización importante que lleva a la inactivación del fármaco en el hígado tras su absorción en el tubo digestivo se llama primer paso hepático. Luego éstos fármacos no se deben dar por vía oral.

(B) Vïa sublingual: aquella en la que la absorción del fármaco se produce mediante la mucosa sublingual. En general la mucosa bucal es apta para la absorción de fármacos.

Esta mucosa se utiliza cuando se quiere evitar el primer paso hepático, por tanto esta vía es utilizada para suprimir dicho paso. (por ejemplo la nitroglicerina).

Las venas sublinguales no drenan al sistema porta, drenan al sistema yugular.

Esta vía es más rápida que la oral.

(C) Vía rectal: el fármaco se absorbe en la mucosa rectal. Es poco fiable, ya que los fármacos se absorben mal y de forma irregular (esto último es el principal inconveniente) . También suprime el primer paso hepático (las venas hemorroidales drenan directamente a la cava inferior). Asimismo evita las sustancias irritantes y mal sabor por vía oral y problemas de deglución. Las formas líquidas se van a absorber mejor que las sólidas.

(D) Vía intravenosa: administración de fármacos mediante la corriente sanguínea. Es muy rápida; por eso es la vía de elección en las urgencias. Permite administrar grandes cantidades de líquido y obtener concentraciones plasmáticas altas y precisas.

Los problemas son los siguientes: requiere un instrumental, esterilización, no todo el mundo está preparado para tomar un fármaco por esta vía, aumenta los efectos indeseables, posibilidad de infecciones, posibilidad de embolias vasculares y cuadros alérgicos.

 

(E) Vía intramuscular: normalmente el músculo va a estar muy bien vascularizado, por eso va a permitir una gran absorción. Es muy rápida (más que la oral). Se utiliza porque no se puede absorber por la mucosa.

Los problemas que conlleva esta vía son los siguientes: va a requerir un intrumental estéril, la técnica es dolorosa, pueden producirse lesiones e infecciones. Además aquí siempre existe el riesgo de administración intravenosa errónea.

(F) Vía subcutánea: inyección de un fármaco por debajo de la piel; no llega al músculo. Es bastante empleada.

No se puede administrar en grandes cantidades, pueden aparecer infecciones, es dolorosa dependiendo de la cantidad, la absorción es menos precisa y muy lenta (por ser una vasoconstricción, el tiempo de absorción es mayor), tiene riesgo de administración intravenosa errónea.

(G) Vía cutánea: a través de la piel. Es difícil atravesar, por las capas de piel. Normalmente hay que disolver la sustancia para facilitar su paso. Esto hace que la vía cutánea quede para el tratamiento de patología superficial. Es una forma de administrar fármacos de forma sistémica o general. Hay que tener cuidado porque está aumentada la absorción por ésta vía: ej. en los niños la piel es fina, en caso de heridas, quemaduras; es decir, aquí se está tratando la piel pero cuando existe herida puede pasar la sustancia al interior y producir un efecto devastador.

(H) Vía inhalatoria: paso de fármacos por la mucosa alveolar. Tienen que ser normalmente gases. Por aquí se administran las anestesias generales. Esto se utiliza para patología respiratoria.

++ Otras vías:

-- intratecal y epidural: es una vía de administración directa.

-- intraarterial: en arterias.

-- intracardiaca: en caso de paro cardiaco.

-- uretral, vaginal: patologías localizadas, infecciones vaginales o

uretrales.

-- conjuntival: tratamiento de patologías oculares.

-- intraperitoneal: no se utiliza en el ser humano.

-- intranasal: por la mucosa nasal.

-- intraarticular: directamente en líquido sinovial.

TEMA 3: DISTRIBUCION, METABOLISMO Y EXCRECION DE FARMACOS. DOSIFICACION MEDICAMENTOSA.

Procesos de distribución:

La distribución es el transporte del fármaco por la sangre hasta el lugar donde ejerce su acción. En la sangre las moléculas de fármaco pueden ir de tres formas:

- disuelto en el plasma.

- en el interior de determinadas células.

- unido a proteinas plasmáticas: la interacción con proteinas plasmáticas es muy frecuente, si bien es variable según los fármacos. Con mucho es la albúmina la proteina que tiene mayor capacidad de fijación. La unión con la proteina se realiza generalmente por enlaces iónicos, aunque también existen enlaces covalentes, tales como las fuerzas de Van der Walls. Es una unión química que sigue la ley de acción de masas:

Fármaco (F) + Proteina (P) FP

¿Cómo se cuantifica la unión fármaco-proteina?: con el % de concentración plasmática total de la proteina. Salvo que varíe algún factor, la unión va a ser constante.

La unión es importante porque sólo la fracción libre va a ser farmacológicamente activa, es decir, la fracción no unida a proteína es la que puede salir del territorio vascular y actuar.

Factores que pueden alterar la unión F-P:

-- uniones específicas con las proteinas. Es la competición de fármacos.

-- disminución de la cantidad de proteinas por diversas causas; ésto hará aumentar la forma libre del fármaco y sus efectos.

-- alteración cualitativa de las proteinas. Hace que el fármaco no se pueda unir.

 

El riesgo de aparición de toxicidad va a ser mayor cuanto mayor sea el tanto por ciento de unión a proteinas.

Salida de los capilares: el paso de fármacos de los capilares a los tejidos depende de:

- flujo sanguíneo de ese tejido: a mayor flujo mejor y más pronto llega el fármaco. El fármaco alcanza primero los órganos que estén vascularizados. En farmacología se habla de dos compartimentos:

(a) central (bien vascularizado): corazón, riñón, pulmón.

(b) periférico (mal vascularizado): hueso, piel, tejido graso.

- afinidad del fármaco por el tejido: por ej. los digitálicos tienen afinidad por el tejido cardíaco y la tetraciclina por el hueso.

- características anatomofuncionales del tejido: existen tejidos en los cuales van a haber barreras que limitan el paso de fármacos, que impide que pasen sustancias desde la sangre hacia el lugar de acción. ejs.: SNC, ojo, placenta. El SNC tiene la BHE (barrera hematoencefálica) formada por las meninges y el líquido cefalorraquídeo y que limita el paso de sustancias al SNC.

El transporte de fármacos ha de realizarse por difusión pasiva.

Metabolismo de los fármacos o biotransformación:

Metabolización: cambios bioquímicos verificados en el organismo por los cuales los fármacos se convierten en formas más fácilmente eliminables. La metabolización junto con la excreción constituyen los procesos de eliminación.

Fases de metabolización:

I. El organismo trata de inactivar a la molécula. Lo consigue alterando la estructura química de esa molécula. Consisten en reacciones de oxidación y reduccción, hidrólisis, descarboxilación. Al modificar la molécula, el resultado va a ser el metabolito, que es un fármaco que ha pasado la primera fase de metabolización.

II. Fase de conjugación. El fármaco o el metabolito procedente de la fase I se acopla a un sustrato endógeno, como el ácido glucurónico, el ácido acético o el ácido sulfúrico, aumentando así el tamaño de la molécula, con lo cual casi siempre se inactiva el fármaco y se facilita su excreción; pero en ocasiones la conjugación puede activar al fármaco (por ej, formación de nucleósidos y nucleótidos).

Lugares donde se metaboliza el fármaco: puede ocurrir en cualquier órgano (pulmones, riñones, plasma, intestino, placenta, SNC, ....) pero el lugar más importante es el hígado. Existen fármacos que absorbidos por vía digestiva pueden metabolizarse en el tubo digestivo y alterar su estructura. No sólo los enzimas del tubo digestivo pueden metabolizar el fármaco, sino también la flora bacteriana.

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